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    CDE發布《流感抗病毒藥物臨床試驗技術指導原則(征求意見稿)》

    2020-08-25 10:44:49閱讀:700
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    流感抗病毒藥物臨床試驗技術指導原則

    (征求意見稿)

      

    二〇二〇年八月


    目  錄

     

    一、疾病特征4

    二、目的和適用范圍4

    三、臨床試驗設計的總體考慮5

    四、進入臨床試驗的條件6

    (一)非臨床藥效學研究6

    (二)非臨床安全性研究8

    五、早期臨床試驗8

    (一)藥代動力學研究8

    (二)藥效動力學研究9

    (三)建立模型10

    六、探索性臨床試驗10

    (一)一般考慮10

    (二)激發研究12

    (三)重癥流感探索性研究特殊考慮13

    (四)流感大流行期間探索性研究特殊考慮14

    七、確證性臨床試驗14

    (一)研究設計14

    (二)研究人群及入排標準20

    (三)盲法23

    (四)給藥方案23

    (五)療效終點24

    (六)安全性指標及風險控制28

    (七)試驗周期和觀察時間點29

    (八)病毒學檢測和耐藥性監測30

    (九)統計學考慮32

    (十)風險-獲益36

    八、特殊公共衛生情況下的技術考慮36

    九、參考文獻39

    附錄1:40

    附錄2:41

     


    一、疾病特征

    流行性感冒(簡稱流感)是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病,幾乎每年冬季在溫帶氣候地區以及全年在熱帶氣候地區會發生不同程度的流行或爆發,歷史上曾出現過多次流感大流行,對公共衛生形成挑戰。

    流感患者和隱性感染者是流感的主要傳染源。主要通過打噴嚏和咳嗽等飛沫傳播,也可經口腔、眼睛等黏膜直接或間接接觸傳播,接觸被病毒污染的物品也可引起感染。人群普遍易感。無并發癥的急性單純性流感的患者多可以自行恢復,藥物治療可以縮短病程,重癥患者可發生急性肺損傷、全身炎癥反應,最后出現急性呼吸衰竭綜合征、全身多功能衰竭綜合征及休克。

    對于流感,治療原則主要為盡早隔離、對癥治療、抗病毒治療。重癥病例治療原則為積極治療原發病,防治并發癥,并進行有效的器官功能支持。有效的疫苗是控制流感傳播的核心,抗病毒藥物一般用于治療確定的流感疾病,并在某些情況下用于疾病暴露前或暴露后的預防。多種抗病毒藥物已被批準用于治療A型和B型流感,例如:金剛胺類、神經氨酸酶抑制劑、核酸內切酶抑制劑等,部分藥物獲得了預防適應癥。

    二、目的和適用范圍

    本指導原則在20125月國家局頒布的《預防和/或治療流感藥物臨床研究指導原則》基礎上進行修訂,目的是協助藥品研發者和臨床研究者進行因A型(甲型)和B型(乙型)流感病毒所致疾?。ò竟澬院痛罅餍行粤鞲?,以及無并發癥的急性單純性流感和重癥流感)的治療和預防藥物的臨床研究。本指導原則不適用于C型(丙型)流感治療和預防藥物,以及流感疫苗和疫苗佐劑的臨床研究。

    本指導原則不包括對臨床試驗設計或統計分析一般問題的討論。相關問題請參照國家藥品監督管理局發布的其他相關指導原則和ICH相關指導原則。本指導原則主要針對只在流感藥物臨床研究中出現的特定試驗和試驗設計問題。本指導原則只是說明本機構目前對該問題的看法,不具有法律強制性,除非已經在特殊藥政法規或法令要求中進行了說明。

    三、臨床試驗設計的總體考慮

    流感防治藥物的臨床試驗一般是在自然發生的流感疾病傳播情況下進行,以評價流感藥物的療效和安全性。需要注意的是,對治療季節性流感有效的藥物可能對大流行性流感無效或同樣有效。因此,應通過從細胞培養和動物研究產生的其他數據以及流行時所收集到的臨床數據,探索藥物在不同病毒株或病毒亞型間不同反應的潛在差異(包括從人感染中分離出的禽類毒株)。

    由于流行性和大流行性流感均牽涉到公共衛生的問題,因此,疾病的多變性、有限的治療選擇和研究新選擇藥物面臨的挑戰,以及研發藥物新的給藥途徑都令人關注。建議設計的給藥途徑應能提供支持性信息,使得研究過程中出現公共衛生突發事件時可獲得研究性藥物。同時,建議在相應新藥研究過程中提前制定轉變為流行性和大流行性情況下進一步探索和證實藥物療效的方案。

    因為感染人群廣泛多樣性,患有并存疾病可與流感疾病本身和治療相互作用,所以在合適人群中進行充分盲態、嚴格對照的研究來產生可靠、安全性數據非常重要。申請者應該提供臨床試驗的毒性分級方案。

    四、進入臨床試驗的條件

    (一)非臨床藥效學研究

    在開始臨床試驗前,應使用從人類臨床感染和/或動物得到的流感病毒(可以作為新臨床毒株的來源)的多種類型、亞型和毒株來研究候選藥物的作用機制和抗病毒活性。對于作用機制不是直接抗病毒作用的候選藥物,應進行細胞培養、生物化學和基因學研究(如轉基因小鼠靶點敲除,受體結合研究和氨基酸序列同源性分析),以支持其動物毒性試驗設計。不同的作用機制可影響探索風險-獲益平衡類型的研究(如預先存在免疫異常的患者,針對疾病過程的免疫調節劑的可能作用)。

    應在細胞培養試驗中對候選藥物的活性進行評估,并根據這些結果,在適當的流感病毒感染動物模型中評估其體內活性。還應考慮評估候選藥物對其他模擬或加重流感的病原體的作用,包括相似疾病或并發癥有關的其他呼吸病毒和細菌。

    動物試驗可用于:

    · 探索候選藥物對抗不同流感毒株的活性,包括新型毒株;

    · 探索接種量大小的效果;

    · 比較給藥方案與給藥途徑;

    · 確定藥物在適當解剖部位的濃度;

    · 探索暴露-應關系;

    · 探索在免疫功能缺宿主中的活性;

    · 鑒定病毒的抗性與傳播性;

    · 鑒定疾病發作時所對應的治療時間。

    動物試驗計劃應包括支持模型選擇和特征的信息、模型中疾病自然史的詳細信息以及建議的研究設計。當設計動物研究時,應考慮一些因素,諸如病毒株和適應宿主要求的相關性、疾病在動物模型的自然史、病毒疫苗作用、藥物/劑量和時間效應、可得到的與人暴露-應答和結果有關的資料。

    細胞培養和動物模型試驗不能替代臨床試驗,但是,它們可以有助于臨床試驗設計,包括劑量考慮和抗藥性監測計劃。

    病毒學評估和耐藥性監測構成抗流感病毒藥物研究的整體。在整個研究過程中,申辦者應綜合非臨床和臨床研究建議,提出病毒學計劃和建議。

    (二)非臨床安全性研究

    一般而言,流感藥物非臨床毒性研究的項目與試驗設計與其他抗微生物藥物相似。盡管流感治療通常是短期的,而預防性治療常常不會超過幾周,但是在確定非臨床安全性研究的性質和給藥期限時,應當考慮在一系列的流感季節中治療或預防可能有多個過程,評估開展相關毒理學試驗的必要性。例如,對于藥物擬用于治療流感一般不需要進行嚙齒類動物的長期致癌性試驗,但是,如果藥物擬用于預防流感,因其可能以周期性方式頻繁使用藥物,應在上市申請前進行致癌性試驗,是否需要開展致癌性試驗請參見ICH S1A指導原則《藥物致癌性試驗必要性指導原則》。

    五、早期臨床試驗

    (一)藥代動力學研究

        早期臨床研究首先包括期人體藥代動力學(PK)和耐受性研究。人體藥代研究應關注給藥途徑的不同。對于流感藥物,可以考慮多種給藥途徑:口服、注射用藥、吸入給藥和鼻腔送入。對于口服和注射給藥途徑,推測藥物血漿濃度與作用部位的濃度有關,盡管還不能夠假定臨床作用。但是,對于吸入和鼻內給藥,在典型流感的預防或治療中,氣管、支氣管、細支氣管和肺上皮的藥物濃度可能與抗病毒作用更加緊密相關。需關注的是,人禽流感或新型流感毒株很可能在呼吸系統之外復制,此時應考慮抗病毒藥物需達到全身暴露。

    可以分別由鼻吸/洗液、痰液(通常痰誘導)和支氣管肺泡灌洗液評估鼻腔、呼吸道和肺中的藥物濃度。在流感藥物研發期間,也可以使用成像技術。锝-99閃爍顯像法為目前用于定量吸入和鼻內釋藥后肺、口咽和鼻咽腔中蓄積的藥物劑量的技術。锝-99閃爍顯像研究的主要目的是選擇藥物研發期間的裝置、劑型和給藥途徑。熒光顯像(如flurine-19成像)可以評估呼吸道中的藥物濃度。上述所有方法或多或少具有探索性,國內尚無充足的相關研究經驗,而且上述方法不能直接用于藥品注冊批準。但是,比較靶器官中的濃度與細胞培養EC50值或從具有相似藥物濃度的動物靶器官得到的抗病毒陽性數據可能有助于藥物臨床試驗的劑量選擇。

    (二)藥效動力學研究

        病毒學應答或臨床終點可用作暴露-應答評價中的應答度量標準。鼻洗劑中的病毒滴定度已用作病毒學應答的測量指標;但是,鼻洗劑中的病毒滴度減少不得用作主要終點支持藥物審批。對于預防試驗,應當使用臨床終點(即在預防期間發生有癥狀的、實驗室證實的流感的受試者百分數)。應當根據所有得到的數據評估各種指標與主要療效終點之間的關系。

    對于散發性人感染人禽流感毒株,可以對呼吸道和腸道所得病毒樣品進行分析,因為人禽流感病毒一般顯示出a-2-3連接的唾液酸最高的親和力,在流感感染的禽類中,該物質為腸和肺上皮組織中主要的受體類型。另外,最近有人禽流感病例報告,表現為腸胃炎,但沒有呼吸癥狀。

    應當探索任何藥物暴露相關的毒性,以評估暴露與不良事件之間的關系,確定最高耐受暴露量,確定在一定的暴露量下發生不良事件的概率。該信息還可以指導特殊人群的劑量調整。

    (三)建立模型

    在新藥申請中,建議建立并提供期和/期數據的暴露應答模型,以鑒定藥物濃度與療效和安全性之間的關系特征。當開發暴露-應答模型時,應考慮從細胞培養、動物研究和同類其他藥物的研究得到的數據。在模型建立時,應當加入安慰劑組中的疾病進展和應答。還應當收集人口學數據(如性別、種族、年齡、體重和接種疫苗狀態),并合并到暴露-應答模型中。為了增進對暴露-應答關系的了解,建議收集病毒基因型信息,以評估遺傳性變型(基因型)、暴露與應答結果(包括但不限于)、藥物應答、療效、安全性、毒性和總體生存率之間的關系。如果可測定的基線因子為具有臨床意義的協變量,則可能需要考慮進行劑量調整和個體化。

    六、探索性臨床試驗

    (一)一般考慮

    期臨床劑量探索研究的設計取決于 期臨床研究的人群種類和研究用藥物的起始安全性特征。特別建議申請者在設計 期臨床試驗前進行期臨床研究。從期臨床研究或激發研究直接進展到 期臨床研究會產生無法解釋的或不能應用的 期臨床數據,尤其是在不能明確確定劑量選擇并缺乏依據時。通常使用統計學把握度設計期臨床劑量探索研究,以觀察病毒清除的差異(如與基線比較的持續時間、數量差異)。包括臨床癥狀差異作為次要終點。病毒學終點的差異與臨床癥狀的數字趨勢可用于以后 期臨床研究選擇劑量的依據。

    應指出的是,臨床劑量-應答研究(dose-response studies)是一類適當的、良好對照的研究,如果在適當的人群中測定了適當的終點,該類研究就可以提供充實的有效性證據。另外,通過臨床劑量-應答研究同時可以獲得暴露-應答研究(exposure-response studies)數據,后者可以為不同劑量、劑量方案或劑型的批準提供信息支持。根據研究終點,暴露-應答信息可以:

    · 幫助將體外抗病毒陽性(EC50)與暴露量聯系起來;

    · 幫助將動物與人類試驗的結果聯系起來;

    · 為使用合理的劑量范圍設計臨床終點試驗提供指導;

    · 在某些情況下,鑒定抗不同流感類型和亞型的藥物陽性特征;

    · 允許在不同的劑量下明確權衡獲益與風險。

    目前,還不清楚什么暴露參數或PD應答參數能夠最好地預測抗流感的療效結果。但是,常常會測定病毒清除的持續時間和臨床癥狀,如鼻塞、發熱、咽痛、咳嗽、身痛、乏力、頭痛和惡寒/發汗。典型的流感主要限于呼吸道,一般不會引起全身性病毒血癥;但是,有報告稱從其他器官系統分離出了A/H5N1病毒RNA。因此,暴露-應答研究中病毒學參數的選擇可能取決于所研究的流感毒株。

    (二)激發研究

    激發研究Challenge studies由申請人自愿選擇進行。在激發研究中,對健康志愿者接種特定的流感病毒激發毒株,并在接種激發毒株前(預防研究)或后(治療研究)給予研究用抗病毒藥物。與自然發生的流感病毒相比,激發毒株為減毒病毒,它產生的癥狀要輕微一些。激發研究中的藥效學(PD)終點包括臨床呼吸癥狀、流出鼻涕的重量以及鼻清洗液中病毒清除的定量檢測值。

    這里提醒申請人關注的是,激發研究可以提供有用的暴露-應答和安全性信息,并且還有利于證明在流感季節之外的控制條件下藥物在人體的抗病毒活性。從激發研究得到的數據可以為期和 期臨床研究的劑量選擇提供信息,還有利于探索藥物在不同的時間對病毒暴露所發揮的作用。但是,由于與自然發生的流感病毒相比,激發毒株為減毒病毒,它產生的癥狀要輕微一些,因此激發研究不能作為確證性試驗以達到上市許可的目的;另外,因為組織分布、病毒復制、宿主對新型毒株的應答等現象可能與已充分鑒定的激發毒株特征有著很大的差異,所以激發研究的結果不能預測對新傳播型流感毒株和大流行性毒株的治療結果。

    是否進行激發研究基于經充分安全性檢測的激發毒株的可用性以及激發研究的倫理學問題。由于倫理學、安全性和防護問題,使用高致病性或未知致病性的新型毒株并不是一個好的選擇。

    申請者應根據動物和人類PK和耐受性數據、細胞培養EC50值、動物模型PK/PD數據和其他任何相關信息提供激發研究的劑量選擇依據。

    (三)重癥流感探索性研究特殊考慮

    擬開發重癥流感人群治療的藥物,多已經取得了一定的健康受試者及流感患者藥代、藥效、安全有效性數據。但不同病情嚴重程度患者的適宜劑型、給藥方案及治療反應,獲益/風險可能不同,故建議在開展重癥流感III期確證性研究前先進行探索性臨床試驗。

    探索性臨床試驗階段的主要目的是初步收集藥物對于重癥流感的有效性和安全性數據,為III期試驗選擇研究人群、劑型、給藥方案(劑量和周期)以及確定終點指標提供支持。根據重癥流感人群定位,選擇合適的患者。在臨床劑量-效應研究中同時可以獲得暴露-效應研究數據??梢詫⒉《緦W指標作為主要終點,次要終點應全面,包括臨床癥狀體征變化、臨床轉歸、影像學變化等。

    (四)流感大流行期間探索性研究特殊考慮

    在流感大流行期間,特別是新的病毒株(病毒變異亞型)出現,尚無有效治療藥物的情況下,出于解決臨床急需,可考慮平臺設計等靈活的方式進行探索性試驗,在一個試驗中直接對比不同藥物、不同療法,快速獲知多種治療方法的安全有效性概貌,以便能夠盡快篩選出有臨床安全有效性提示信息的治療藥物。

    為合理利用臨床試驗資源、提高研發效率,探索性研究可靈活設計,具體應與監管機構溝通。

    七、確證性臨床試驗

    (一)研究設計

    1、治療性研究:無并發癥的急性流感

    對于評價無并發癥的輕度至中度流感治療的研究,應該使用安慰劑對照設計,而不是非劣效性設計。因為相對于這些人群來說,接受安慰劑的風險很低,而且,已有治療的療效是有限(時間-癥狀改善相差1天)且可變的,并不能夠很好地進行預測以充分支持非劣效性界值。并且,流感多變的臨床過程也使得非對照的數據或歷史對照難以解釋或不足以支持研究用藥物的療效。

    目前認為,根據藥物相對于安慰劑明顯優效來批準抗流感藥物更為可靠。

    除了安慰劑對照的研究之外,流感治療研究還可以考慮下列設計:1)在其他方面健康的成人和兒童中使用已批準的抗病毒藥物(作為對照)進行優效性研究;2)給予患有危及生命的流感的受試者標準護理治療(常規護理)作為對照進行優效性研究;和3)如果較高的劑量的應答顯示顯著大于較低的劑量,進行劑量-應答(濃度-應答)研究。

    2、治療性研究:重癥流感住院患者

    在尚無確證有效且獲批的重癥流感治療藥物的情況下,建議采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照、以公認的背景治療為基礎的優效性比較加載設計,以顯示研究用新藥加上公認的背景治療優于公認的背景治療(僅獲批用于急性單純性流感的藥物超出說明書范疇用于治療嚴重的住院流感也可視為公認的背景治療)。

    目前雖然仍尚無抗流感病毒藥物獲得重癥流感適應癥,基于重癥流感患者病情較重,安慰劑對照有其倫理問題,故如后續有確證有效的藥物上市可作為標準治療,且擬開發試驗藥物與標準治療作用機制相似(如標準治療與試驗藥物均為抗病毒藥物),可以考慮陽性對照的非劣效設計。

    隨著對疾病認識的加深或其他相關信息的出現(如標準治療的改變),可能導致方案進行修訂,鼓勵申辦方與監管機構及時討論。

    3、預防性研究

    國內臨床實踐中,為避免抗藥性產生,對于普通季節性流感一般不常規推薦使用抗病毒藥物預防流感。但在某些特殊情況下,如無法使用疫苗預防的人群(流感疫苗禁忌人群,如對雞蛋或疫苗中其他成分過敏者、格林巴利綜合癥患者等),高危環境下人群,易感人群和高危人群(包括感染流感容易造成嚴重并發癥的人員,如干細胞移植患者、器官移植患者),有時應用抗病毒藥物進行非暴露后及暴露后預防具有一定積極意義。同時在緊急公共衛生狀態(如新流感大流行)時,預防性疫苗尚難以及時獲取的情況下,抗病毒藥物預防性應用對切斷傳播途徑,保護公眾健康可能是十分必要的,尤其針對高危人群。因此,鼓勵在相應新藥研發中進行預防性研究,以為特殊情況下或緊急公共衛生狀態下藥物的使用提供支持性信息。

    需要注意的是,由于導致大流行性流感或人禽流感(與季節性流感相比)或特殊流感亞型的毒株可能具有不同于臨床試驗研究毒株的毒力,在以普通季節性流感患者為研究對象的預防性臨床試驗可能不能真正反映藥物對新毒株的抗病毒作用,因而不能據此獲得預防大流行性流感或人禽流感(與季節性流感相比)或特殊流感亞型的適應癥。但是考慮到抗病毒藥物的分子靶點一般不顯示亞型特異性,相似的分子靶點從理論上推測可能具有一定作用,如果以普通季節性流感患者為研究對象的預防性臨床試驗可以支持藥物預防普通季節性流感,那么該研究可以為緊急公共衛生狀態下藥物的緊急使用提供必要的支持性信息。另外,從高危人群研究得到的信息也可以幫助了解在流感大流行環境下一般人群可能出現的事件。例如,正如在幼兒和免疫低下的患者中所報告的一樣,對流感具有較小免疫性、并具有較高或延長的病毒復制風險的人群研究結果可以提供一些有用信息,如抗藥性產生的可能途徑,以及在流感大流行環境下藥物劑量或治療時間與治療結果之間的關系等。

    預防性研究設計應包括以下兩點內容:1)記錄流感傳播后在社區中的干預,以了解藥物在一般意義上的預防作用;和 2)記錄對暴露于確定的或臨床假定病例的家庭或機構(如醫院、養老院)的干預,以觀察暴露后預防的作用。樣本量和風險-獲益評估可能受假定的暴露程度的影響。例如,家庭住戶或療養院的病毒接觸者所處的疾病風險可能大于隨機招募的社區居民。

    在從公共醫療機構獲得了關于藥物預防的明確建議的情況下(如療養院中開始爆發流感后),將不可能進行單純安慰劑對照。一般情況下,可以考慮進行標準護理、安慰劑對照的試驗。預防性研究設計時需要考慮以下方面:1)在預防研究中,安慰劑對照組有癥狀的感染率隨季節和人群變化而發生很大的變化,而且,任何治療組中患病結果的絕對數量均可能很少;2)接種疫苗的狀態和傳播的病毒毒株的變化也可以對試驗結果產生影響;3)非劣效性比較因觀察到的流感患者數量很少,且得到的置信區間很大,導致很難確定新藥的作用。如對兩種陽性藥物的預防作用進行比較,最終觀察到的流感疾病患者很少或沒有,該結果可能表明兩種藥物的作用相似或沒有發生真正的流感爆發。

    最直接的家庭流感預防研究設計是所有有感染癥狀的陽性病例均接受相同的處理(即所有患者均不使用任何陽性藥物進行治療,所有患者均使用同一研究藥物進行治療,或所有患者均使用特定的選擇性干預進行治療)。然后,以家庭為單位隨機分配到研究用藥物組或對照藥物(如安慰劑)組,這樣就可以使同一家庭的所有成員均接受相同的分配。該設計不能夠提供關于陽性病例的治療自身是否可以減少二代傳播的信息,也不能夠提供關于兩種干預措施之間潛在的相互作用信息。

    應事先進行確定并篩選家庭,該家庭應具有多個成員,且年齡分類適當。當在篩選家庭中報告有指示病例(即流感患者)時,該家庭就應當被隨機分配至一個治療組。有如下三種可能的設計:

    指示病例未進行治療,而且家庭中的所有接觸者均隨機分配至同一治療組(安慰劑或研究藥物)。

    指示病例進行治療,而且家庭中的所有接觸者均隨機分配至安慰劑或研究藥物組。

    具有4個組的析因研究,可以用于回答關于流感傳播的問題,在該設計中,陽性病例和家庭接觸者均被隨機分配至治療組或安慰劑組。包括指示病例(治療或未治療)與治療或未治療的接觸病例的4個組合:

    治療的指示病例和給予預防的接觸病例;

    治療的指示病例和給予安慰劑的接觸病例;

    未治療的指示病例和給予預防的接觸病例;

    未治療的指示病例和給予安慰劑的接觸病例。

    如果治療指示病例會減少對接觸病例的風險,那么第二個設計所提供的預防檢測把握度就會小于第一個設計。如果想要描述指示病例治療對接觸病例風險的益處以及接觸病例預防的益處,則建議使用第三個設計。

    4、數據監查

    對大樣本量、安全性風險高、入選患者病情較重、包括適應性特征復雜設計的臨床試驗,建議設立獨立數據安全委員會(iDMC)或數據安全監查委員會(DSMB)。對定期安全性數據和關鍵療效終點情況進行評估,以及是否繼續、修改或終止試驗。

    (二)研究人群及入排標準

    1、無并發癥的急性流感患者治療性研究

    盡管流感影響到整個人群,考慮到易操作性等因素,期臨床試驗最初可以在健康的、無并發癥的急性流感人群中進行。但是申請者也應該對具有流感并發癥高風險的人群進行研究,因為在健康成人中獲取的安全有效性特征不能延伸到該類人群,而他們又是流感防治中需重點關注的人群。這些人群包括老年人、兒科人群、孕婦、患有基礎性疾病人群(如患有呼吸或心臟疾病人群以及免疫功能低下人群),如上所述,在處于嚴重流感并發癥風險的人群中,可能難以進行安慰劑對照研究,建議進行劑量-應答研究、或者相對陽性對照或標準護理的優效性研究以進行療效比較。

    對于治療性研究,入選標準應包括社區中記錄的流感(即有流行病學證據)和臨床流感樣癥狀的發生,入選時受試者可同時進行快速病毒學實驗室檢測。

    在入選標準中加入快速病毒學檢測目的是使入選人群中有更多的受試者最終病毒學證據呈陽性。但是需要注意的是,目前所有的快速檢測均具有局限性,而且,在發生季節性傳染病期間,一些快速診斷的陽性和陰性預測值可能不會優于臨床篩選標準。另外,新型流感毒株可能具有不同的檢測性能和不同的最佳取樣部位,而這不可能根據以前的傳播毒株的研究進行預測。

    2、重癥流感患者研究

        試驗人群的診斷標準應參照國內外最新臨床治療指南或共識確定。試驗人群選擇確診為流感(包括或不包括結合臨床表現及流行病學疑似流感)并符合重癥標準的患者。

    應規定明確的受試者入選排除標準。在入排標準的確定方面,要結合試驗可操作性綜合考量入選患者的病情嚴重程度,不建議入選病情過重、預期壽命過短的患者。已有研究采用英國國家早期預警評分(NEWS/NEWS2評分)作為評估工具進行患者入選。

    流感病毒全人群易感,但不同人群對不同作用機制的藥物可能的治療反應會有所不同,因而無并發癥的急性單純性流感患者中獲取的安全有效性特征不能簡單外推到重型流感患者。無并發癥的急性單純性流感患者不應與重癥流感患者納入同一試驗。

    試驗人群應是隨機入組的,臨床試驗中應對試驗人群按照性別、年齡、發病窗口期、合并疾病情況、地域等因素進行規定或分層登記/隨機。

    3、預防研究

    暴露后預防試驗:已確診流感患者的密切接觸者(根據主要疫區隔離管理的定義)。

    暴露前預防試驗:無癥狀的流感暴露人群(例如醫護人員)。

    應規定明確的受試者入選、排除標準。對于預防性藥物,由于用藥涉及的人群范圍可能較廣,其入選標準不宜過嚴,排除標準不宜過多,否則可能會影響臨床試驗的代表性和適用性。建議包括具有高風險并發癥的人群,具體參見治療性研究試驗人群中具有高風險并發癥的人群范圍。

    4、兒童人群

    出于以下考量,不能從成人研究外推抗病毒藥物在兒童中的療效:成人中可能存在事先暴露和對病毒具有免疫保護,這可能影響流感疾病和治療應答,這不同于兒童;兒童與成人的病毒清除方式可能不同。故僅在兒童中進行PK和安全性研究將不能使藥物獲批用于兒科人群。為了獲得相應適應癥,申辦者必需在兒科人群中進行具有臨床療效終點和完整的安全性評價的嚴格控制臨床研究。

    5、其他考量

        需注意的是,疫苗接種量較高的人群可能通過減少對照組中疾病的發生率和嚴重度而降低顯示治療利益的可能性,或者如一些研究所示,如果預先存在的免疫力和藥物治療具有加和性或協同性,該人群實際上可能會增強治療利益。如上所述,因為疫苗接種狀況可能影響療效結果,所以它應作為一個入選標準或分組因素。如果在接種疫苗相同的時間段內服用抗病毒藥物,抑制疫苗病毒的復制,藥物可能在理論上對活病毒流感疫苗的應答產生有害作用;因此,最近接種過活病毒疫苗的人一般不得參加研究。另外,新藥物對滅活疫苗的作用也不一定與以前臨床的表現一致。因此,疫苗接種狀況的認真記錄和相互作用的適當分析是研究設計、執行和解釋的重要部分。

    (三)盲法

    由于臨床有效性終點的主觀性,以及流感自然多變性與藥物有益或不良作用之間的潛在混淆性,強烈推薦使用雙盲研究。

    (四)給藥方案

    動物研究、激發研究和劑量范圍探索研究均有助于為關鍵性臨床試驗進行劑量選擇。在所有這些研究中均可以評估暴露-應答關系,而且,還可以探索PD參數(如病毒清除率有關的參數)。如上所述,強烈建議申辦者在設計 期臨床試驗前進行適當的期臨床研究。

    對于一些藥物,可以考慮多種給藥途徑,而且,由于給藥途徑不同,可能會出現不同的劑量、安全性和療效問題。例如,口服形式可能適合無并發癥的流感,靜脈注射制劑可能更加適合不能夠使用口服制劑的重癥患者。對于吸入途徑,根據非臨床數據確定臨床試驗的劑量可能具有挑戰性。另外,如果與季節性流感病毒比較,新毒株可在更大范圍的器官內進行病毒復制,那么吸入用藥可能不足以提供有效作用。應在已患有肺部疾病的患者中評價經吸入途徑釋放的藥物的安全性,并進行適當的安全措施和監查,因為肺部疾病個體患者發生流感并發癥和吸入性藥物不良反應的風險可能最高。

    對于重癥流感研究,試驗組為公認的背景治療加載試驗藥物,對照組為公認的背景治療加載安慰劑,研究者可根據規范診療方案決定具體的背景治療及持續時間。申辦方及研究者應結合目標人群病情嚴重程度、倫理等綜合考慮,決定公認的背景治療是否包括抗流感病毒藥物(如神經氨酸酶抑制劑),并在方案中明確規定。

    建議制定明確的延長治療標準及延長治療方案,對于已完成原定療程但病情仍需治療的患者需延長治療,例如仍進行機械通氣、血氧仍低、仍發熱、嚴重免疫功能低下、研究者預計延長治療可使受試者臨床獲益等情況,可酌情考慮延長治療。

    注意藥物相互作用,對合并用藥和既往用藥進行登記。對于病情較嚴重患者的研究,允許挽救治療,并應在方案中進行明確定義。

    (五)療效終點

    1、一般考慮

    終點可以包括合并的客觀測定結果、衛生保健專業人員的評價和患者報告的癥狀。對于所有類型的流感研究,療效終點沒有明確標準化。大多數臨床試驗均需要設定多個次要終點以顯示其作用與主要終點的一致性。需要注意的是,應當在方案中說明主要和次要終點的選擇原理。

    病毒學指標不可作為主要終點用于流感抗病毒藥物的審批。因為在流感研究中,病毒學參數未顯示能夠可靠地預測臨床結果,所以臨床試驗通常對臨床結果進行直接評估。但對于治療和預防設計,病毒學測定為重要的次要終點,其可以用作研究入選標準或可評價性的一部分。病毒分析測定也有助于對預防試驗中的終點進行實驗室證實。特殊病毒亞型和毒株的鑒別也對次要分析具有重要意義。建議探索在相關部位進行定量培養以及病毒負荷(包括無癥狀性清除)與二代傳播之間關系評估的方法學研究。

    伴隨使用癥狀緩解藥物(如對乙酰氨基酚)可能增加終點評價的難度,如果使用,需在方案中明確規定,給藥需標準化,且應進行用藥的監測,以使合并用藥所引起的偏倚減到最小。

    2、無并發癥的急性單純性流感的治療

    在無并發癥的急性流感治療的成人研究中,主要臨床終點建議為達到事先定義的癥狀改善水平的時間。主要終點癥狀包括發熱加一組流感癥狀(如頭痛、身痛、咽痛、鼻塞、流涕)。次要臨床終點建議為恢復正?;顒拥臅r間和體溫或主要終點所包括的其他各個癥狀消退的時間。

    各癥狀測定應標準化,并建議提供確定依據。不建議將不同類型癥狀的分數加合成總分數或成為癥狀曲線下面積,因為很難對不同癥狀嚴重程度的單位進行統一。

    主要分析人群應當包括確診患有流感的所有受試者,而補充的分析還應當包括所有研究受試者。治療或符合方案人群的探索性分析可能有助于找出劑量給藥方法或指導說明中的問題。

    3、重癥患者的治療

    對于重癥流感的臨床研究,目前尚無確定的公認的主要終點選擇。建議選擇臨床終點,指標應能評價臨床癥狀、功能恢復或生存情況,具體可有以下選擇:

    首選臨床結局(如全因死亡率)。但全因死亡率在實際操作層面存在一定困難,往往只能在死亡發生率較高的危重人群中使用。如果不使用死亡率作為主要療效終點的話,也應將其列為關鍵的次要療效終點。

    已有重癥流感研究采用開始治療至臨床改善(恢復)的時間(time to clinical improvement/recovery, TTCI/TTCR)作為主要療效終點。臨床改善(恢復)應具有明確的臨床意義并在方案中進行清晰定義。臨床改善(恢復)可使用臨床狀態等級量表或臨床癥狀體征量表作為評估工具,量表應經過驗證;也可在方案中自行定義,但應與監管機構事先進行溝通。需包括能夠反映肺部氧合情況的指標(如呼吸室內空氣條件下能夠達到SpO2≥92%并維持 24小時)和/或臨床轉歸指標等。指標應客觀,不建議單獨使用主觀程度高(如至出院時間)的指標進行評估。

    也有重癥流感研究采用在預先指定的時間點基于臨床狀態等級量表評估的臨床狀態改善情況作為主要療效終點。評估時間點的確定應有充分依據,應充分考慮藥物代謝特征、入選患者的病情嚴重程度及病程等影響因素,評估時間點過長或過短均可能導致試驗結果不能反映藥物實際安全有效性特征。

    鼓勵在臨床研發早期就主要療效終點與審評機構進行充分溝通。

    次要終點應全面,應為對疾病臨床癥狀和體征、臨床轉歸和結局、病毒學轉歸、肺部影像學轉歸及藥物安全性的綜合評估。建議考慮以下指標:全因死亡率;治療至臨床應答的時間(基于體溫、癥狀、氧飽和度、呼吸狀態、心率和住院狀態等指標);機械通氣發生率/機械通氣持續時間/機械通氣撤機率或撤機時間;治療至脫離氧療的時間;入住重癥監護病房的發生率;入住ICU的持續時間;胸部影像學改變;對于休克受試者,休克糾正時間;基于RT-PCR、病毒基因測序判定的病毒轉陰時間和/或病毒載量變化;并發癥的發生率;不良事件/嚴重不良事件累積發生率;藥物相關安全性風險發生情況等安全性指標(如肝功能變化、腎功能變化、血細胞計數變化等)。

    4、預防

    預防性研究的主要終點應當是癥狀和實驗室證實的流感的發生。受血清學抗體檢測時間限制,一般選擇癥狀記錄加血清學定向培養用于鑒定實驗室證實的癥狀性流感病例。對具有流感樣癥狀(有或沒有實驗室證實)的所有受試者進行的補充分析可能是有用的次要終點,但是,它也可能反映的是癥狀與流感相似的非流感性疾病。

    對實驗室證實為流感感染的所有受試者(包括所有出現癥狀和無癥狀的受試者計數作為預防失敗)進行的分析可能是一個有價值的次要終點。但是,還不清楚預防無癥狀感染的相關性,因為流感預防的目標是預防癥狀性疾病、而不是實驗室鑒定的血清轉化現象。一方面,完全避免感染可能會更好,因為無癥狀感染患者即使有預防藥物存在也可能清除和傳播病毒。另一方面,如果在停止預防藥物后發生新的暴露,無癥狀感染就可能會提供保護避免疾病發生。

    除了上述通常的主要目標之外,分析在接受預防藥物的流感疾病患者中疾病程度是否輕于未接受者也是有價值的。需注意的是,由于使用陽性藥物的重要新發病例數相對較低,在大多數預防研究中,該結果可能難以評估。

    (六)安全性指標及風險控制

    除常規安全性監測指標外,需針對藥物特點制定相應觀察項目。生物制品需要檢測免疫原性。安全性評估(如生命體征、實驗室檢查、心電圖等)應按照與疾病嚴重程度和試驗藥物已知的潛在風險相匹配的時間表進行。

    申辦方應關注可能增加毒性風險的藥物-藥物相互作用的可能性,并提出控制策略。

    應制定風險控制措施,包括已識別風險、潛在風險、未知風險以及系統性風險制定相應措施,特別是當藥物緊急臨床試驗研發時,可能存在很多未知風險,包括藥物相互作用等。應考慮全面的處置措施。

    (七)試驗周期和觀察時間點

    在治療研究開始后不久的時間段內以及在預防研究中假定的暴露后進行集中深入的臨床評估非常重要。流感典型的自限性病程導致不能在較晚的時間點觀察藥物的治療作用。預防和治療研究應當包括足夠長的隨訪,以檢測癥狀暫時改善后的復發情況、遲發的不良事件或耐藥病毒的出現情況。研究方案應當包括經常性的自我評估,而觀察者的評估頻率較少或由自我評估結果引起。

    臨床評估包括一系列指標如體溫、咳嗽、呼吸頻率、氧飽和度等,病毒學方面應定期進行RT-PCR監測,另外,建議進行肺部影像學檢查,明確肺部病變轉歸。監測時間點應根據病情嚴重程度、疾病特征、監測項目等確定。

    (八)病毒學檢測和耐藥性監測

    治療性試驗進行療效評價時需使用有確切病毒學證據的受試者,即受試者明確有A型和B型流感病毒感染。判斷藥物的預防作用需考察經實驗室證實的流感的發生情況。申請人應使用公認的能夠提供確切病毒學證據的檢測方法,目前建議為:病毒培養或血清學抗體檢測。如前所述,治療性試驗病例入選時可進行快速病毒學實驗室檢測,進行該檢測的意義在于可增加病毒學陽性病例的入組率,但不能作為病毒學陽性的確切證據。

    如果采用試驗性的未被國家藥品監督管理局批準的診斷和檢測方法,藥物申辦者應當提供有關方法學和操作的詳細的信息,以評價該檢測方法是否適合用于其建議的目的。

    在評價抗流感藥物治療效果的研究中,應當在基線時(給藥前)、治療期間以一定的時間間隔和治療后進行流感病毒培養。病毒清除時間為有價值的次要終點,但是,如果不常進行培養,就難以對其進行計算??沽鞲胁《究贵w測定應當在基線時和隨訪期間進行。

    病毒學證據對藥物的療效評估非常關鍵。申請人應非常關注所提供的病毒學證據的質量,建立并遵循相應標準操作規程(SOP)。采集的標本種類,標本的采集方式,標本的保存、運送,標本的檢測時機和檢測方法等均應符合公認的方法或有關部門在特殊時期(如流感大流行期)提出的相應要求。血清學檢測應使用標準化的方法,并提前提供進行檢測的支持信息。

    病毒分離

    一般標本可采集鼻咽吸/洗液、鼻咽試子、口腔含漱液、氣管吸出物或肺標本等。一般標本在采集后檢測前應4保存,并于24小時內進行檢測。如不能盡快檢測則凍存在-70或以上冰箱中。所有標本檢測應在統一實驗室(中心實驗室)進行,異地檢測也應由中心實驗室復核,進行檢測的實驗室應具有業內認可的資質。

    血清抗體測定

    應采取急性期(發病后7天內)和恢復期(間隔2-3周或以上)雙份血清,負20保存直至檢測。其抗體檢測應在統一實驗室(中心實驗室)進行,該實驗室應具有相應的資質??贵w檢測應采用公認的方法,所用抗原應為當時流行株。如恢復期抗體效價比急性期高4倍或以上,一般可判斷為流感病毒感染陽性。

    在一些設計研究中,可能需要考慮疫苗與抗病毒藥物之間的相互作用。應謹慎考慮對血清樣品用作血清轉化現象評估的時間,從而區分疫苗的抗體應答與作為診斷證明的感染有關的血清轉化。

    亞型和基因型確定可能對探索干預作用、以及在流感病毒傳播預防的研究中確定病毒傳播的來源非常重要。在臨床試驗中建議檢查對研究藥物的基線易感性和抗性的產生。如果沒有良好標準化和一般公認的易感性檢測方法,則應當保留樣品以用于將來的檢測。在某些情況下,多種易感性檢測方法可能會有保證。例如,酶抑制檢測可能有助于篩選樣品,但是,它產生的結果可能不同于病毒產量檢測,而兩種檢測結果可能對抗性評估均很重要。

    對創新性藥物,在非臨床研究階段應該盡可能的開展創新藥物對所有已經造成流行的流感病毒株的藥物敏感性研究;在臨床研究階段建議考慮制定詳細的病毒耐藥監測方案,方案應包括樣品采集時間、檢測特征(不同的流感類型和亞型)和檢測方法,同時在研發過程中的適當的階段討論更新的資料。由于潛在病毒決定簇傳染性和毒性的復雜性以及多種突變的潛在性,因而應謹慎處理耐藥病毒的問題。

    (九)統計學考慮

    除了臨床試驗方案之外,申辦者還應當提供統計分析計劃(SAP)以進行審評。統計學考慮應當在臨床試驗方案和SAP中事先說明。

    1、治療性研究

    在流感治療性研究中,雖然主要療效分析應當針對于實驗室證實的流感人群,但由于在臨床實踐中有可能在診斷證實前作出治療決定,在此類研究中,應基于ITT原則對隨機化的所有受試者進行分析。

    當入選標準設定十分寬泛,需要亞組分析時,建議按從癥狀發生以后的時間分組。當在不同的亞組人群中進行研究時,該人群的具體特征(如病毒毒株、吸煙狀況、地理位置、使用非處方藥治療緩解癥狀、其他伴隨治療)都可能會影響疾病的自然發展或治療作用的強度范圍,因而需要考慮其他可能的分組變量。

    由于這些研究多為短期試驗,申辦者應當避免進行期中分析。此外,對缺失數據的處理應當有明確的規定。

    安全性分析應當基于所有接受治療的受試者。

    2、預防性研究

    在預防性研究中,主要終點應當是有臨床癥狀癥狀且實驗室證實的流感的發生。

    · 家庭

    在家庭研究中,整個家庭同時是隨機化單位和分析單位。主要療效分析應當比較治療組之間至少有一個隨機化接觸病例發生有癥狀的、實驗室證實的流感的家庭的百分數。換言之,如果家庭中有一個接觸病例成為有癥狀的感染者,那么,這個家庭就可計數為感染家庭。如果沒有一個接觸病例成為感染者,那么,就認為這個家庭不屬于感染家庭。次要分析還要比較陽性治療與安慰劑治療組之間發生有癥狀的、實驗室證實的流感的接觸病例的百分數。

    同一家庭中的不同接觸病例接受不同用藥方案的設計可能會引起大家對藥物療效的擔憂,并產生了更多有關家庭內部關系的問題。與之相似,用各個接觸病例作為分析單位的分析也可能產生同類問題??梢允褂眉彝ヒ幠7纸M法,但預計這不會使任何相應的把握度增加。

    · 健康成人群體

    對于健康成人的群體研究(如大學校園),應當在流感季節開始時對受試者進行篩選,在出現預定的流行病學信號時,即流感正在目標群體或較大的群體(如包含大學校園的縣)中傳播時,就將他們隨機分配至對照組或試驗預防組中。

    · 療養院

    對于在療養院進行的研究,篩選、隨機化和分析與健康成人群體社區研究相似。療養院研究應當包括更加謹慎的定義和臨床終點監測,因為受試者可能缺乏自我評估能力,而且工作人員將對受試者健康狀況的多個方面進行監測。后面的這些問題也適用于療養院中的治療研究。

    在療養院和其他社區居住者的預防研究中,隨機化單位和分析單位是各個研究受試者。

    預防研究中的統計把握度取決于方案定義的終點結果(癥狀性、實驗室證實的感染)數量和干預的作用強度,而與入選的受試者數量無關。因此,預防研究的樣本量應當根據預計的這些終點結果的數量和謹慎評估的作用強度而定。由于每年流感的發生率均不可預知地發生變化,所以,在一個流感季節期間,社區群體預防研究中的受試者數量可能少于預計的流感疾病患者數量。監測流感病例總數以觀察數量是否少于預計的數量是合理的。如果流感發生率很低,即使方案最初沒有詳細說明,繼續研究至第二個流感季節也是可行的。如果此時流感疾病的總數仍不充分,那么,在第一個季節結束時不應當對結果揭盲。

    對于預防研究,主要分析和把握度計算可以基于比較研究治療組預防治療失敗情況(有癥狀的、實驗室證實的流感)的幾率比值比或相對風險。由于陽性預防組的失敗可能性較低,應當使用精確的統計方法、而不是正常的近似值進行推理。

    在具有少量治療結果的研究中,將缺失數據減到最少非常重要。研究者應當努力獲得受試者的最終狀態,無論受試者進行或沒有進行分配的治療、在研究中或已中止了研究。如果在申辦者使用完所有合理的方法說服受試者返回進行評價后,受試者仍沒有返回,就應當收集并記錄下列信息:受試者的狀態(如確定是否還活著)、受試者和他或她的接觸者對流感癥狀和不良事件的描述、以及受試者整體的身體狀態。

    日記卡缺失幾天數據(如小于1周)的受試者或實驗室證實為陰性,且缺失血清學評估隨訪的患者被認為是缺失數據。在社區和療養院研究中,缺失數據的患者被視為沒有癥狀的、非實驗室證實的流感。對非證實的流感病例,且至少有一位接觸病例退出研究的家庭被定義為具有缺失數據的家庭。在主要分析中,具有缺失數據,且沒有確定的流感病例的家庭被視為沒有癥狀的、非實驗室證實的流感。

    由于預防失敗是根據流感癥狀和實驗室證實(病毒檢測)進行定義的,所以,這些癥狀的來源和這些檢測的性能將對觀察到的失敗產生作用,從而對研究把握度和分析產生影響。檢測特異性(即在樣品確實為陰性時將樣品劃分為陰性的檢測能力)可能具有最主要的影響。使用具有高度特異性和靈敏度的檢測法對增加研究把握度具有重要意義。

    (十)風險-獲益

    在整個研發過程中,均應當考慮流感干預潛在風險與獲益之間的平衡情況。風險-獲益的考慮可能會受到公共衛生需要狀態(如流行性和大流行性流感的嚴重度、傳播的流感毒株的毒性、疾病和并發癥的流行病學、疫苗的可用性)和其他抗流感藥物供應狀況和明顯作用等因素的影響。

    八、特殊公共衛生情況下的技術考慮

    基于最近對新型流感毒株大范圍傳播可能性的關注,相關創新性藥物研發時也要考慮其用于大流行性流感或人禽流感(與季節性流感相比)或特殊亞型流感的可行性。如前所述,一般而言,抗病毒藥物的分子靶點不顯示亞型特異性;但是,抗藥性毒株可在不同亞型和亞型內出現,而其他毒株仍然有活性。對于具有較小或沒有人群免疫力和不同于臨床試驗研究毒株的毒性因子的新毒株,無法預測抗病毒藥物對其的作用,但是,如果分子靶點仍十分相似,從理論上推測抗病毒藥物可能對新毒株有一些作用。為幫助分析藥物對可能出現的新毒株的作用,在臨床試驗期間應關注并收集傳播毒株的資料,并及時分析。

    為了準備在流感大流行或人禽流感情況下使用抗病毒藥物,鼓勵擁有已批準的或研究用抗病毒藥物的申請人準備可能適用于大流行性或人禽流感情況的方案,并且可以在緊急情況下迅速定案和實施。

    流感在全世界以不同的季節性出現,但引起洲際間爆發流行的病毒毒株常常相似。由于難以預計特定區域內爆發流感的時間和強度,因此建議境外申請人在設計流感藥物研發項目時考慮有中國的試驗數據以支持在中國的上市批準。但在緊急公共衛生情況下,不排除依據國外數據支持相應藥物在國內的緊急使用。當申請者依靠外國數據時,應該提供研究所在國家的下列資料支持國外數據:正在傳播的流感毒株、臨床疾病特征、研究人群人口學特征、醫療護理標準以及其它醫療干預使用情況。應根據通用的藥物管理政策評估國外數據與中國藥物獲批可能的相關性,同時考慮研究執行標準、研究人群人口學特征、研究點檢查可行度以及疾病表現的適用性和常規醫療護理與中國相應情況的對比。


    九、參考文獻

    [1]  《預防和/或治療流感藥物臨床研究指導原則》,國家食品藥品監督管理總局,20125

    [2] 流行性感冒診療方案(2018年版),國家衛生和計劃生育委員會、國家中醫藥管理局,中國感染控制雜志,2018,172):181-184

    [3] 流行性感冒診療方案(2018年版修訂版),國家衛生健康委員會,傳染病信息,2018,316):500-504

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    [8] Respiratory Syncytial Virus Infection: Developing Antiviral Drugs for Prophylaxis and Treatment. CDER FDA. October 2017

    [9] COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention, CDER FDA, May 2020

     


    附錄1

    臨床等級量表(Clinical Ordinal Scale

     

    住院康復量表:

    1、不住院

    2、非ICU住院,不需要吸氧

    3、非ICU住院,需要吸氧

    4、ICU住院,不需要有創機械通氣

    5、需要有創機械通氣

    6、死亡


    附錄2

    英國國家早期預警評分(NEWS/NEWS2

     

    C為意識模糊,V對聲音有反應,P對疼痛有反應,U無反應。

    0,至少12小時進行監測。繼續常規NEWS監測。

    1-4分,至少每4-6小時進行監測。護士對患者進行評估,決定是否需要增加監測頻率和/或提高護理級別。

    5-6分,至少每1小時進行監測。護士立即通知醫生并要求醫生對急癥患者進行緊急評估,在有監控設備的環境中進行治療。

    7分及以上,持續監測重要生命體征。護士立即通知醫療團隊,具有急救能力的醫療團隊對患者進行進行緊急評估(包括具有較好氣道管理能力的醫生),考慮將患者轉至23級護理機構,如ICU,在有監控設備的環境中進行治療。


    來源:CED審評中心


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